攻破皖城后俘获庐江太守朱光、参军董和，以及城内男女百姓数万人。
同年，刘备平定了蜀地，孙权便派诸葛瑾前往向刘备讨还荆州各郡。刘备不仅不归还，部下关羽还将东吴人全部撵走。
孙权知道后大怒，于是派遣吕蒙指挥鲜于丹、徐忠、孙规等领兵二万，攻取长沙、零陵、桂阳三郡，
派鲁肃领一万人马驻守巴丘，用以防御关羽。孙权住在陆口，为各路军队的指挥、调度。
吕蒙军队一到，长沙、桂阳二郡全部归服，只有零陵太守郝普不愿归降。正好刘备来到公安，
派关羽领兵三万挺进益阳，孙权于是召回吕蒙等人回援鲁肃。吕蒙派人诱降郝普，郝普投降东吴，
吕蒙得到三郡的将领、太守后，领兵东还，与孙皎、潘璋归并鲁肃军队共同前进，在益阳抗击关羽。
双方还未交战，恰逢曹操进军汉中，刘备害怕丢失益州，便派使向孙权求和。
孙权派诸葛瑾回访，两国重新结好为盟，于是平分荆州，长沙、江夏、桂阳以东地区归属孙权，
南郡、零陵、武陵以西地区归属刘备。刘备返回益州时曹操已经退兵。孙权从陆口返还后便征讨合肥，
但未能攻下合肥，便撤军东归。兵士全部上路后，孙权与凌统、甘宁等在逍遥津以北被魏国大将张辽所袭击，
凌统等拼死保护住孙权，孙权骑着骏马冲过津桥才逃脱而去。
建安二十一年（公元216年）冬，曹操进驻居巢，于是又前来攻打濡须坞。次年春，
孙权命都尉徐详拜访曹操请求归降，曹操派使者回复孙权同意修好，立誓重新结为姻亲。
建安二十四年（公元219年），刘备部将关羽在襄阳围攻曹操部将曹仁，曹操派遣左将军于禁前往救援，
正好碰上汉江洪水暴涨，关羽用水军将于禁率领的三万多步骑兵全部捕获，并押送至江陵，
只剩下襄阳城未攻下。孙权心内畏惧关羽，对外又想讨伐关羽向曹操表功，于是写信给曹操，
请求讨伐关羽来效力。曹操正想让关羽与孙权互相争斗，就叫驿站传送孙权的书信给曹仁，
让曹仁用箭将信射出城给关羽。关羽看信后犹豫不决，但未撤围。同年闰十月，孙权征讨关羽，
先是派吕蒙领军袭击公安，俘虏公安守将士仁。吕蒙率军至南郡，南郡太宁糜芳献城投降。
吕蒙占据江陵，抚恤那里的老弱兵民，释放被囚禁的于禁。孙权命陆逊另率军攻取宜都郡，
得到秭归、枝江、夷道后退军驻守夷陵，固守峡口，以防御蜀军的进攻。
关羽还军当阳，向西退保麦城。孙权派人前往诱降，关羽假装投降，在城楼上树起旗帜，
摆置草人迷惑孙权，自己乘机逃走，兵士们都散离，只有十几名骑兵跟随他。孙权先派朱然、
潘璋在关羽的必经之路截击。十二月，潘璋的司马马忠在章乡抓获到关羽及其子关平、都督赵累等，于是孙权平定荆州。
建安二十五年（公元220年），曹丕称帝，尊号魏文帝，改年号为黄初。曹魏黄初二年（公元221年）四月，
刘备于益州称帝，年号为章武。同年秋七月，刘备为夺回荆州、为关羽报仇，亲率大军攻打东吴。
孙权派遣使者致信请和，刘备盛怒拒不答允。孙权命令陆逊为大都督，假节，督率朱然、
潘璋、宋谦、韩当、徐盛、鲜于丹、孙桓等所部五万人马抵御刘备，同时派遣都尉赵咨出使魏国。
吴将陆议、李异、刘阿等驻军在巫县、秭归一带，被蜀将吴班、冯习等人在巫县击败。蜀军进军秭[zǐ]归，
并派遣使者诱降武陵的少数民族部落，授给他们印信，答应封赏他们。于是各县及五溪一带的夷民皆叛吴降蜀。
黄武元年（公元222年）春正月，刘备率军返回秭归，将军吴班、陈式率领水军驻扎夷陵，
沿长江东西两岸安营扎寨。陆逊帐下将军宋谦等攻打蜀军的五个兵营，成功攻破后并杀了蜀军守将。
二月，刘备自秭归率领众将进军五溪，镇北将军黄权督率江北各军，在夷陵道与吴军交战。
蜀军分头占据险要地方，前后连设五十多个兵营，陆逊根据各营轻重派出相应兵将抵抗。
夏六月，秭归十余里外出现黄气，有几十丈宽。此时，吴将陆逊令全军将士每人拿着一把茅柴，
用火攻的办法攻破蜀军的营寨。顷刻间形成熊熊大火，陆逊便率领各军同时进攻，斩杀了蜀将张南、
冯习及胡王沙摩柯等人，攻破蜀军四十多处营寨。刘备的将领杜路、刘宁等走投无路而被迫请降，
而刘备也只得从猇[xiāo]亭退回秭归，由陆路撤回鱼复县，并改鱼复县为永安县。孙权派遣将军李异、
刘阿等人继续追剿蜀军，蜀军土崩瓦解，死者数以万计。刘备乘黑夜逃走，只有驿站里的人自动挑担兵卒扔下的铠甲、铙钹
在隘口烧化以阻断追兵的道路，刘备才得以逃入白帝城。蜀军船只军器、水军步兵的物资，
一下子全都丢失殆尽，兵卒尸体随水飘流，拥塞江面而下。孙权听说刘备驻屯在白帝城后，
徐盛、潘璋、宋谦等争相上奏请求再出兵进击，擒获刘备，孙权与陆逊、朱然等人商议后决定将兵撤还，
派遣使者求和。刘备答应求和，并派太中大夫宗玮前去议和，夷陵之战就此结束。
黄武二年（公元223年）至黄武七年（公元228年）间，孙权致力于排除外患、安定内部。
因戏口守将晋宗杀死将军王直后率领部下逃奔投降了魏国，继而魏国任命晋宗为蕲春太守，
屡次侵犯吴国边境，于是孙权命令将军贺齐率领糜芳、刘邵等袭击蕲春，